В основу сюжета положена борьба четырёх человек (так называемых Выживших) против заражённых неизвестным вирусом людей (соответственно, Заражённых), которыми в результате эпидемии стала большая часть населения США, а возможно, и вся планета. Игра состоит из шести кампаний, связанных между собой общей сюжетной линией. События протекают в южной части США, игра начинается в городе Саванна и заканчивается в Новом Орлеане. Каждая кампания состоит из нескольких уровней, которые должны пройти Выжившие, чтобы добраться до спасательного транспорта для эвакуации из заражённой зоны. Уровни связаны между собой «безопасными комнатами» , «убежищами». Как только Выжившие заберутся внутрь комнаты и запрут дверь, игра закончится, а следующий уровень начнётся в этой же комнате, но с надежно запертым старым выходом и доступным новым. Такие комнаты содержат оружие, боеприпасы и аптечки. Прохождение кампании осуществляется четырьмя персонажами, каждым из которых управляет человек или бот. Единственное изменение этого режима по сравнению с первой частью заключается в изменении «панических событий» (англ. Panic Event), во время которых нападают орды Заражённых. Теперь на некоторых уровнях группы инфицированных нападают до тех пор, пока Выжившие не выполнят определённые действия (принесут ящик колы владельцу магазина, отключат сигнализацию), которые устранят причину появления новых Заражённых.